Thrombozytopenie des Feten durch diaplazentar übertragene Alloantikörper der Schwangeren gegen humane Plättchenantigene (HPA) des Feten, die er vom Vater geerbt hat.
Die Pathogenese ist der des Morbus hämolyticus neonatorum analog.

Häufigkeit
1: 1.000 Geburten. Leider wird an die Möglichkeit einer FAIT oft nicht gedacht, dann nicht adäquat überwacht und behandelt. Die Folgen können schwerwiegend sein. Ähnliche Beobachtungen werden auch in anderen Ländern wie z.B. Großbritannien gemacht (Murphy et al. 1999, Turner et al. 2005, Tiller et al. 2009).
Es gibt gravierende Verläufe bei der FAIT (siehe unten). Die FAIT kommt häufiger als mehrere andere neonatale Krankheiten vor, für die es Screeningprogramme gibt.

Antikörperspezifität
~75% Anti-HPA 1a (Zwa o. PlA1), ~15% Anti-HPA 5b (Bra), ~4% Anti-HPA 15b und andere.

Krankheitsbild
Etwa die Hälfte der sonografisch erfassbaren Hirnblutungen (ca. 15-20 % der Fälle) treten bereits vor der Geburt auf. Die frühesten Hirnblutungen wurden etwa in der 16. Schwangerschaftswoche (SSW), viele vor der 30. SSW und die meisten nach der 30. SSW dokumentiert. Mögliche Folgen der Blutung: Hydrocephalus, Blindheit, geistige und körperliche Behinderung.

Diagnose
Klinik: Hinweis ist eine FAIT oder NAIT in der vorangegangenen Schwangerschaft oder bei dem vorher geborenen Kind. Wiederholungsrisiko für NAIT/FAIT bei nachfolgenden Schwangerschaften ist 50 oder 100% gemäß Hetero- oder Homozygotie des Vaters. Auch der Schweregrad wiederholt sich oft. Hirn-Sonographie des intrauterinen Kindes: Ventrikulomegalie im Sinne eines Hydrozephalus aresorbtivus bei Zustand nach intraventrikulärer Blutung, Septumdefekt bei Ruptur nach intraventrikulärer Hämorrhagie, porenkephalische Zysten, meist nur mäßiggradige Makrokephalie. Der neuroradiologische Befund kann diagnostisch hinweisend und in unerwarteten Fällen für das Wohlergehen des Kindes von kritischer Bedeutung sein (Dale and Coleman 2002). Die Punktion der Nabelschnurvene (Cordozentese, cave: siehe unten!) ergibt eine fetale Thrombozytopenie bei normalen Thrombozytenzahlen der Schwangeren. Nicht-immunologische Ursachen der fetalen Thrombozytopenie sind nicht feststellbar. Zur Differentialdiagnose siehe die Tabelle!

Labor: Wenn ein schwerer Verlauf der FAIT aufgrund z.B. einer Hirnblutung in oder nach einer vorangegangenen Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden kann, erfolgt die Cordozentese in der Regel in der 30. bis 32. SSW zur Gewinnung einer fetalen Blutprobe. Die Cordozentese soll einerseits genügend früh zur Verhinderung einer Hirnblutung und andererseits genügend spät sein, damit ein reifes Kind entbunden werden kann, wenn eine unerwartete katastrophale Nabelschnurblutung bei der invasiven diagnostischen Maßnahme auftritt. Bei FAIT ohne kindliche Hirnblutung in der gegenwärtigen oder vorangegangenen Schwangerschaft ist die Indikation zur Cordozentese, die bedeutende Risiken hat, schwer zu rechtfertigen.
Die Schwangere wird für das dem Alloantikörper korrespondierende Antigen (Gen) als negativ, der Vater als positiv typisiert. Er kodiert für dieses Antigen heterozygot oder homozygot, was serologisch oder durch Genotypisierung bestimmt werden kann.
Auch auf Antikörper der Schwangeren gegen humane Leukozytenantigene (HLA) muss untersucht werden, um die Verträglichkeit der Thrombozytentransfusion von Fremdspendern sicherzustellen. Zugunsten der Aussagekraft bestimmter Methoden und für die Transfusionspraxis müssen die ABO-Blutgruppen von der Schwangeren, Vater und dem Kind bestimmt werden.

Erforderliches Untersuchungsmaterial
Schwangere: 30 ml EDTA-Blut, 10 ml Nativblut, 10 ml Heparinblut;
Vater: 10 ml EDTA-Blut, 10 ml Heparinblut;
Kind: 3 bis 5 ml EDTA-Blut für Kleines Blutbild mit Thrombozytenzahl und 50 µl EDTA-Blut für die Blutgruppenbestimmung.

Therapie

Therapie vor der Geburt bei Verdacht auf schweren Verlauf der FAIT. Man postuliert ihn, wenn Fälle mit Hirnblutungen eines vorherigen Kindes aufgetreten sind (insbesondere in utero zu einem frühen Zeitbpunkt der Schwangerschaft, Bussel und Sola-Visner 2009), oder sonografisch Hirnblutungen bereits bei der gegenwärtigen Schwangerschaft erkannt worden sind. In solchen Fällen werden der Schwangeren ab der 12. SSW oder ab dem Zeitpunkt der Blutung wöchentlich 1 – 2 g/kg i.v. Immunglobulin gegeben. Thrombozytentransfusionen werden in der Regel von der 30. SSW bis zur Geburt wöchentlich über die Nabelschnurvene gegeben (s.u.), wenn die fetale Thrombozytenkonzentration niedriger als ca. 50.000/µl ist. Intrauterin sollen unmittelbar nach Transfusion fetale Thrombozytenkonzentrationen über 100.000/µl, optimal 300.000/µl erreicht werden.

Procedere für die erste, prophylaktische Transfusion und Dosierung: Unmittelbar vor Cordozentese in einer Klinik entsprechender Erfahrung müssen 10 – 20 ml (bis zu 20 – 40 ml bei Erreichen der 35. SSW) eines gewaschenen, CMV-Antikörper-negativen und bestrahlten Thrombozytenkonzentrates der Blutgruppe O in greifbarer Nähe des cordozentierenden Arztes in Bereitschaft liegen. Nach der Punktion der Nabelschnurvene wird sofort eine fetale Blutprobe zur Zählung der Thrombozytenkonzentration entnommen. Wenn die Analyseergebnisse der fetalen Thrombozytenkonzentration durch z.B. einen Hämatologieautomaten am Patienten unverzüglich nicht verfügbar sind, wird, - ohne die Analyseergebnisse abzuwarten -, sofort das in Bereitschaft liegende Konzentrat über die in der Nabelschnurvene liegende Kanüle im Verlauf von 6 bis 10 min transfundiert. Die Gefahr einer tödlichen Nabelschnurblutung durch Dislokation der Punktionskanüle bei schwerer Thrombozytopenie ist groß während der Zeit, in der auf eine Analyse aus entfernterem Labor gewartet wird, und sich das Kind im Uterus bewegt.
Die transfundierten Thrombozyten sollen für das dem Antikörper korrespondierende Plättchenantigen negativ sein. Falls dieses unbekannt ist, sollen sie HPA 1a-negativ sein, oder von der Schwangeren gespendet und gewaschen sein (einmal zentrifugieren, Spenderplasma durch AB-Plasma ersetzen). Nur, falls solche nicht verfügbar sind, sollen sie HPA-unausgewählt sein (Kiefel et al. 2006, te Pas et al. 2007). Werden keine Plättchen der Schwangeren transfundiert, so sind ggf. deren HLA-Antikörper bei der Auswahl von Plättchenspendern zu berücksichtigen. HPA- und HLA-kompatible Geschwister der Schwangeren kommen in Engpasssituationen als Plättchenspender in Frage.
 Wenn die Analyseergebnisse der fetalen Thrombozytenwerte unverzüglich nach Punktion verfügbar sind, wird das in Bereitschaft liegende Thrombozytenkonzentrat bei fetalen Werten unter 150.000/µl transfundiert.

Weitere Transfusionen: Diese sollen möglichst mit Thrombozyten von Fremdspendern durchgeführt werden. Die Präparate müssen für das Plättchenantigen negativ sein, gegen das der ursächliche mütterliche Antikörper gerichtet ist, und negativ für ein HLA-Antigen, wenn ein korrespondierender mütterlicher Antikörper bekannt ist (Behelf: das Präparat soll keine paternalen HLA-Antigene aufweisen und HLA-identisch oder -ähnlich denen der Mutter sein). Für eine unkomplizierte Transfusion sollen die Thrombozyten gewaschen und bestrahlt sein und die Blutgruppe O haben.
 Wegen der Gefahr einer tödlichen Nabelschnurblutung durch Dislokation bei schwerwiegender Thrombozytopenie muss ein Procedere auch für diese weiteren Transfusionen in Betracht gezogen werden, bei der nach der Probenahme aus der Nabelschnurvene die Nadel nicht lange liegen bleibt, wie es oben für die erste prophylaktische Transfusion beschrieben wurde.
 Oft erfolgen wöchentliche Transfusionen. Ob nach solcher Transfusion eine hohe Thrombozytenkonzentration nur wenige Stunden anhält oder noch einige folgende Tage, ist verständlicherweise nie dokumentiert worden.

Die Schwangere soll solche körperlichen Aktivitäten meiden, die zu starken Erschütterungen oder Prellungen im Bauchraum führen könnten, und keine Medikamente wie Acetylsalicylsäure einnehmen, welche die Funktion der Blutplättchen beinträchtigen.

Therapiekontrolle: Bei Cordozentese werden zur Thrombozytenzählung Blutproben unmittelbar vor Transfusion und unmittelbar danach über die noch liegende Kanüle in der Nabelschnurvene entnommen (vorher Spülung des Systems). Sonografische Kontrolluntersuchungen. Nach Beginn der Normalisierung der kindlichen Thrombozytenwerte kann es in Einzelfällen einige Wochen noch einen thrombozytopenischen Verlauf geben. Deshalb sind entsprechende Labor- und Sonografiekontrollen nach der Entlassung aus der Klinik durch die Hausärzte erforderlich, bis Normalbefunde festgestellt werden.

Therapie in Fällen mit normalem Risiko (leichter Verlauf): d.h. ohne Hinweise auf eine kindliche Hirnblutung in der Anamnese oder bei derzeitiger Schwangerschaft: In diesen Fällen wird der Schwangeren hoch dosiertes Immunglobulin i.v. gegeben (1 - 2 g/kg/Woche). Postpartale Diagnostik und Therapie wie unter Neonataler Alloimmuner Thrombozytopenie.

Vorzeitige Entbindung: Die Mehrzahl der Arbeitsgruppen empfiehlt die Schnittentbindung in der 32. bis 35. SSW (oder 36. bis 38. SSW, Kjeldsen-Kragh et al. 2007) nach Induktion der Lungenreife, damit die Thrombozytentransfusion risikoarm am geborenen Kind bis zur spontanen Normalisierung der Plättchenkonzentration erfolgen kann.

Therapiekontrolle: wie unter NAIT.

Rechtliche Aspekte
Standardisierte Dokumentation der klinischen und anamnestischen Daten sowie der Funktions- und Laborbefunde. Dokumentation des Tages und der Uhrzeit sowie der Schwangerschaftswoche, zu der die Diagnose gestellt wurde. Aufklärung der Schwangeren über das Risiko einer diagnostischen Cordozentese und pränataler Plättchentransfusionen, über mögliche geistige und körperliche Behinderungen, über die Wiederholungswahrscheinlichkeit bei erneuter Schwangerschaft, über die Notwendigkeit der Betreuung durch ein spezialisiertes Zentrum bei Beginn einer erneuten Schwangerschaft, die Notwendigkeit der Behandlung nur mit HPA- und ggf. HLA ausgewählten Blutkonserven bei dem thrombozytopenischen Kind bis zum Überstehen des Blutplättchenmangels und bei der Mutter, wann immer sie wegen einer Thrombozytopenie in ihrem Leben transfundiert werden muss. Notwendigkeit der hausärztlichen Kontrolle von kindlichen Thrombozytenwerten und des Allgemeinbefindens nach stationärer Entlassung, wenn zum Zeitpunkt der Entlassung die Thrombozytenwerte zwar deutlich angestiegen, aber noch nicht im Normalbereich waren. Dokumentation aller dieser Aufklärungen im Arztbrief, den auch die Mutter erhält, und Notfallausweis für die Mutter mit Eintrag der HPA- und ggf. der HLA-Antikörper.

Literatur

Historisches

Moulinier J: Iso-immunisation maternelle antiplaquettaire et purpura néo-natal. Proc 6th Congr Europe Soc Haematol Copenhagen, (1957): 817-820 [mit gedruckten Diskussionsbeiträgen von J. Dausset und anderen].
Adner MM: Use of "compatible" platelet transfusions in treatment of congenital isoimmune thrombocytopenic purpura. N England J Med 280 (1969): 244-247.

Lehrbuch

Mueller-Eckhardt C: Transfusionsmedizin. 3. Auflg. Springer (2004): 509-513.
Hadley A and Soothill P: Alloimmune disorders of pregnancy. Cambridge University Press (2002).
Herman JH and Manno CS: Pediatric transfusion therapy. AABB Press (2003).
Committee by Judd WJ: Guidelines for prenatal and perinatal immunohematology. AABB Press (2005).
Roseff SD and Gottschall JL: Pediatric transfusion. A physicians’s handbook. AABB Press (2006).

Übersichten

Blanchette VS et al.: The management of alloimmune neonatal thrombocytopenia. Bailliere’s Clin Haematol 13 (2000): 365–390.
Bussel JB and Sola-Visner M: Current approaches to the evaluation and management of the fetus and neonate with immune thrombocytopenia. Seminars Perinatol 33 (2009): 35-42.
Murphy MF and Bussel JB: Advances in the management of alloimmune thrombocytopenia. Brit J Haematol 136 (2007): 366-378.
Serrarens-Janssen VML et al.: Fetal/neonatal allo-immune thrombocytopenia (FNAIT) : Past, present, and future. Obstet Gynecol Survey 63 (2008) : 239-252.

Verschiedenes

Ahya R et al.: Fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion and Apheresis Science 25 (2001): 139-145.
Berkowitz RL et al.: Antepartum treatment without early cordocentesis for standard-risk alloimmune thrombocytopenia: a randomised controlled trial. Obstet Gynecol 110 (2007): 249-255.
Bertrand G et al.: Prediction of the fetal status in noninvasive management of alloimmune thrombocytopenia. Blood 117 (2011): 3209-3213.
Bessos H et al.: Neonatal alloimmune thrombocytopenia in Scotland: epidemiological study involving 26 508 pregnant women. Transfusion Med 11 (2001): 35.
Dale ST and Coleman LT: Neonatal alloimmune thrombocytopenia: antenatal and postnatal imaging findings in the pediatric brain. Am J Neuroradiol 23 (2002): 1457-1465.
Ghevaert C et al.: Management and outcome of 200 cases of fetomaternal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion 47 (2007): 901-910.
Husebekk A et al.: Is it time to implement HPA-1 screening in pregnancy ? Curr Opin Hematol 16 (2009): 497-502.
Kiefel V et al.: Antigen-positive platelet transfusion in neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT). Blood 109 (2006): 3761-3763.
Killie MK et al.: Cost-effectiveness of antenatal screening for neonatal alloimmune thrombocytopenia. Brit J Obstet Gynecol 114 (2007): 588-595.
Kjeldsen-Kragh J et al.: A screening and intervention program aimed to reduce mortality and serious morbidity associated with severe neonatal alloimmune thrombocytopenia. Blood 110 (2007): 833-839.
Murphy MF et al.: Inadequacies in the postnatal management of feto-maternal alloimmune thrombocytopenia. Brit J Haematol 105 (1999): 123-126.
Overton TG et al.: Serial aggressive platelet transfusion for fetal alloimmune thrombocytopenia: platelet dynamics and perinatal outcome. Am J Obstet Gynecol 186 (2002): 826-831.
Radder CM et al.: A less invasive treatment strategy to prevent intracranial hemorrhage in fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia. Am J Obstet Gynecol 185 (2001): 683–688.
Rayment R et al: Cryptic neonatal alloimmune thrombocytopenia. Transfusion Med 10 (2000), suppl 1, 34.
Taaning E: HLA antibodies and fetomaternal alloimmune thrombocytopenia: Myth or meaningful. Transfusion Med Rev 14 (2000): 275-280.
te Pas AB et al.: Postnatal management of fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia: the role of matched platelet transfusion and IVIG. Eur J Pediatr 166 (2007): 1057-1063.
Tiller H et al.: Neonatal alloimmune thrombocytopenia in Norway: poor detection rate with nonscreening versus a general programme. Brit J Obstet Gynecol 116 (2009): 594-598.
Turner ML et al.: Prospective epidemiologic study of the outcome and cost-effectiveness of antenatal screening to detect neonatal alloimmune thrombocytopenia due to anti-HPA-1a. Transfusion 45 (2005): 1945-1956.
v. Witzleben-Schürholz E et al.: Neonatale Alloimmunthrombozytopenie durch Anti-HPA 1a bei nur einem von Drillingen. Pädiatrische Praxis 62 (2003): 375-378.
Yazicioglu HF et al.: Fetal bradycardia following intrauterine platelet transfusion: might elevated levels of donor soluble CD40 ligand play a role? Acta Obstet Gynecol Scand 83 (2004): 868–869.

Hamburg und Bad Bramstedt 2011, Dr. med. J. Neppert, Dr. med. E. v. Witzleben-Schürholz